每次按20ml/kg灌胃，每天1次，共120天。试验期间根据体重增长每周调整给药量1次。于给药60天时各组随机处死1/3大鼠，于给药120天时每处死12只大鼠，余鼠在停药15天时处死，以观察可能出现的残留效应及停药后的恢复情况。三次均按常规法测血红细胞计数、血红蛋白含量、血小板数、白细胞计数及分类。用罗氏全自动分析仪测血清GPT、碱性磷酸酶（ALP）、肌酐（Cr）及尿素氮（BUN），称脾重和胸重，计算脏器指数（mg/100g体重），取心、肝、脾、肺、脑、胃、肠、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸或卵巢用10%福尔马林溶液固定后作病理切片、HE染色后显微镜下观察组织结构变化。结果如下：
一、对大鼠体重的影响
结果见表1。高剂量组大鼠体重在用药60天后较对照组轻度增加，但差别不显著（P>0.05）。其余各时点低、高剂量的李氏5号方和对照组比较，无明显差别。

二、对大鼠免疫器官重量的影响
结果见表2。和对照组比较，高剂量李氏5号方在用药60天、120天时脾、胸腺重量无明显差别，低剂量李氏5号方脾重也无明显变化。低剂量李氏5号方在用药方60天时和对照组比较，胸腺重-2-

量即轻度增加，用120天时对照组胸腺指数下降，而低剂量李氏5号方组胸腺指数较对照明显为高，差别有显著性意义（ p<0.05）。但停药15天时恢复正常。

三、对大鼠血象的影响
结果见表3。和对照比，低、高剂量李氏5号方组大鼠红细胞计数、白细胞计数及分类，血小板计数在用药60天，120天均无明显差别；用药60天时各组血红蛋白含量亦无显区别，但用药120天时，低、高剂量李氏5号方组大鼠血红蛋白含量较对照组明显为高，差别有显著性意义（p分别<０.0５）

四、对大鼠肝、肾功能的影响
结果见表4。用药60天、120天时，低、高剂量李氏5号方组血清GPT、ALP、Cr、BUN和对照比较均无异常升高，说明李氏5号方不损害大鼠肝、肾功能。但高剂量组大鼠在用药120天时血清BUN较对照显著为低（P<0.01），停药15天时有所回升，但仍低于对照组，这可能和该药促进蛋白合成，或抑制其分解有关。

五、病理解剖学变化
1、肉眼观察：大鼠断头处死后立即取出心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、肾上腺、甲状腺、睾丸或卵巢，肉眼观察，高、低剂量组动物各脏器均无明显异常。
2、病理组织学切片观察结果表明，心、肝、肺、肾、脾、脑、胃、物、肾上腺、甲状腺、睾丸或卵巢，各剂量组均未出现明显病理学改变（详见病理报告）。
六、对大鼠一般外观及行为的影响
各剂量组大鼠给药期间活动、外观、行为均末出现异常变化。末出现腹泻等症状。
结 论
1、 本药不影响大鼠活动、外观及行为。
2、 不影响大鼠生长发育（体重增长）。
3、 明显增加大鼠胸腺重量，不影响大鼠脾重。
4、 不影响肝、肾功能。
5、长期给药促进血红蛋白合成，对其余造血功能均无不良影响。
6、不会使心、肝、脾、肺、脑、胃、肠、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸或卵巢发生器质性病理改变。
综上所述，本药高、低剂量长期灌胃给药（120天），对鼠无明
显毒性。但有促进血红蛋白合成、增加胸腺重量、降低血尿素氮等有益影响。
附：李氏5号方对大鼠长期毒性试验的病理学观察报告
兰州医学院药理教研室 吴勇杰 副教授 李文广 讲师
一、 心脏的病理学观察：
大体观察：高、低剂量组大鼠心包腔无渗液，心脏体积不大，无混浊肿胀，全心色泽正常。
光镜观察：和对照组比较，高、低剂量组大鼠肝包膜不紧张肝脏体积无肿大或缩小，无混浊肿胀。
二、 肝脏的病理学观察：
大体观察；和对照组比较，高、低剂量组大鼠心肌纤维无断裂，心肌细胞核清晰可见，无因缩及坏死，无颗粒变性。细胞间质无增生性改变及炎症浸润。
光镜观察：和对照组比较，高、低剂量组大鼠肝脏切片见肝细胞索排列正常，肝细胞形态及细胞核均正常，未见浊肿及气球样变性，无坏死性改变。汇管区无淤胆、无纤维组织增生及炎细胞浸润。
三、 脾脏的病理学观察：
大体观察：高、低剂量组大鼠脾脏均未见明显肿大。
光镜观察：和对照组比较，高、低剂量组大鼠脾脏切片无明显病理变化。脾小结数目与对照大致相当，无明显增生及退形性改变，脾窦无充血现象。
四、 肺脏的病理学观察：
大体观察：高、低剂量组大量肺切片示肺泡内无红细胞、白细胞及纤维素性渗出。胞泡间隔正常，未见炎症浸润、充血及纤维组织增生，支气管壁无炎性细胞浸润，支气管腔内无明显渗出性改变。
五、 肾脏的病理学观察：
大体观察：高、低剂量组大鼠肾脏包膜不紧张，无肾肿大及缩小，无浊肿，肾表面无出血点，包膜无粘连。
光镜观察：高、低剂量组大鼠肾脏组织学切片示无明显病理学改变，肾小球数目未减少，也无增生性改变。肾小囊内无渗出，肾小管上皮细胞无颗粒变性及坏死。肾小管腔内无明显渗出物，未见管型及脱落的上皮细胞。肾小管腔大小正常。
六、 脑的病理学观察：
大体观察：脑膜表面无出血点，未见粘连。
光镜观察：高、低剂量组大鼠和对照组比，脑组织切片显示神经元、胶质均无特殊病理改变。
七、 胃、肠的病理学观察
大体观察：高、低剂量大鼠胃、肠表面无充血及出血点，无互相粘连，粘膜面无溃疡形成、无出血点。
光镜观察：胃、肠粘膜无萎缩及增生现象，粘膜下层及肌层无充血及炎症细胞浸润现象。
八、 内分泌腺及生殖腺体的病理学观察：
大体观察：睾丸、卵巢、甲状腺及肾上腺无萎缩，表面无出血点。
光镜观察：和对照组比，高、低剂量给药大鼠病理切片观察如下：
睾丸：曲细精管内细胞数目与对照大致相当，间质无萎缩及增生性改变。
甲状腺：滤泡大小正常，上皮细胞呈低立方状，和对照大体一致，无萎缩及增生性改变，未见炎细胞浸润及出血、坏死。
肾上腺：皮质厚度正常，皮质及髓质均未见萎缩、增生、出血、纤维组织增生等病理变化。
卵巢：无异常所见。
结 论：
以上观察结果表明，高、低剂量给药组大鼠心、肝、脾、肺、
肾、脑、胃、肠、肾上腺、甲状腺、睾丸、卵巢均未发现有毒性损害的病理学改变，说明该药连续给药120天不会引起重要器官的器质性损害。
试验单位：兰州医学院药理学教研室
试 验 者：孟富敏 教授
吴勇杰 副教授
试验日期：1995年4月-9月
资料保存处：兰州医学院药理学教研室
联系人：吴勇杰 730000，兰州